第五百一十七章 实验方案设计

    从未有任何一款药物让卫康如此为难。

    “临床一期二期的试验结果很完美，服用药物后，人体内抗氧化酶的含量都大大提高。”

    “但研发新药要有一个适应病症，才好对症下药，获得有用的数据，通过审核上市。”

    “人体的抗氧化酶含量低，只是会让人容易生病，本身却并非一种确切的疾病，我得选择一个适应症，才能继续后续的临床试验。”

    “否则的话，只能降低剂量，做成保健品了。”

    卫康想来想去，还是有些犹豫，不知该选择哪一种病症，来设计临床三期实验方案，才能获得临床上的成功。

    因为从既往桉例来看，抗氧化剂的临床试验，往往很难获得具有统计学差异的结果。

    虽然目前已有一些抗氧化剂在大众保健和疾病预防方面取得了良好效果，但作为治疗药物应用于临床的却很少。

    一款抗氧化剂若想要应用于临床，应满足以下几个要求：

    首先，药物需要递送至指定的体内区域。

    其次，临床试验中需要合理设置评价指标，才能进行统计学上的比较。

    最后，还要建立新的方法，以阐明抗氧化剂的作用机制。

    药物递送和评价指标倒不是难题，难的是阐明抗氧化作用对某种疾病的治疗机制，并用临床数据证明它。

    所以他必须深思熟虑，仔细挑选合适的病症，设计临床试验方案。

    这款新药从某种意义上来说，属于一种内源性抗氧化剂。

    从动物实验来看，在注射给药后，小鼠和猪体内的抗氧化酶含量都在短时间内大大增加，对一些过氧化损伤有很好的治疗效果。

    在其中一组动物模型中，研究人员甚至还使用X射线，对实验组动物造成了辐射损害，由于是电离辐射，在动物体内产生了大量自由基损伤，引起了持续的病理性变化。

    这是由于自由基具有不成对电子，会抢夺健康细胞的电子。

    失去电子后，健康细胞里的蛋白质分子化学键破裂，容易促进一系列畸变，形成恶性循环，从而对细胞造成持续的损伤。

    但在注射了抗氧化酶促进药物后，抗氧化酶在体内迅速合成，这些辐射导致的过氧化损伤得到了很好的恢复，与没有服用任何药物的对照组形成了鲜明对比。

    不但动物实验效果显着，在临床一期和二期的试验中，健康人服用一定剂量后，不但没有检出任何副作用，而且能够检测到体内SOD含量的大大提升。

    即便是一些体内SOD水平较低的患者，在服用新药进行治疗后，SOD水平也恢复了正常。

    这样的实验数据，足以证实药物的安全性和有效性。

    SOD全名超氧化物歧化酶，广泛存在于人体内，能够清除超氧阴离子自由基，抑制自由基的氧化作用。

    由于自由基的生物半衰期极短，很不稳定，难以直接测定，生成又极为普遍，而且人体自身有很强的抗氧化能力，所以SOD检测是反应自由基水平最有效的手段。

    临床上，它是反应人体内自由基代谢状态的重要指标之一，因此观察SOD水平高低可以间接反映机体清除自由基的能力，以及人体的健康状态。

    正常人血清SOD参考范围在110-215u/mL左右。

    如果含量显着降低，就说明自由基开始危害人体健康，严重的话会导致一系列脑部和心脏疾病，需要及时采取措施。

    如果高出正常范围，同样意味着有急性病患发生，导致人体免疫应激，发生炎症反应。

    健康人体内，自由基的形成和清除都处于一种动态平衡重，不论是过高还是过低，都不好。

    目前人们对抗氧化酶（SOD）的临床应用兴趣很高，已合成了重组-SOD和Mn-SOD，但血浆半衰期都很短。

    为改善这一缺陷，科学家们设计了大量结构修饰的SOD，如聚乙二醇化SOD，聚蔗糖化SOD，透明质酸化SOD和白蛋白化SOD，以延长SOD的血浆半衰期。

    它们已被用于治疗缺血再灌注损伤或炎症反应，但体内试验中这类药物未表现出显着性差异，也未见有关SOD对慢性炎症或自身免疫性疾病有效的人体双盲临床试验的文献报道，仅重组-SOD注射剂对早产儿有效。

    由此可见，想要找到一个跟抗氧化直接联系到一起，能够药到病除的疾病，还真有点难。

    每个人都知道自由基能引起很多疾病，什么癌症，衰老，心脏病，糖尿病，等等。

    各种研究也有充足的数据能够证明这一结论。

    但吃下去药，把SOD水平提高，清除掉体内多余的自由基，就能马上治好这些疾病吗？

    谁也没有确凿的临床证据。

    实验室里证明有效是远远不够的，还必须进行大规模临床试验，获得统计学上的显着性差异，才能作为一款成功的药物上市。

    所以卫康必须谨慎选择实验目标，像糖尿病，冠心病，高血压之类的慢性疾病，虽然是一个很好的病症，但病因复杂，干扰因素太多，临床周期过长，往往还有动辄数年的随访时间，并非最佳的选择。

    理想的方案是选择一个药效明显，快速出结果的病症作为实验目标，获得最重要的评价指标。

    等到上市后，再在医生的支持下，进行其他适应性病症的治疗。

    这属于先买短途票，再上车，然后补个长途票。

    算是药企在规则之内的明面手段，非常合规，任谁也挑不出毛病来。

    毕竟药物的发现史上，就有许多这样的例子。

    比如上世纪初，科学家本来在研究抗疟疾药物，却发现某款药物有意料之外的镇定效果，然后就直接给病人用了，惊喜地发现效果竟然出奇得好，病人吃了不哭也不闹了。

    接下来，异丙嗪的这款精神科的“青霉素”诞生了，拯救了无数精神病患者，使其免于前额叶切除术的悲惨命运。

    按照卫康的想法，如果直接选择最难的方案，比如治疗冠心病，得花上三五年，才获得足够的临床数据上市。

    然后再跟其他立竿见影的降血脂类药物一对比，效果很慢，治疗时间很长，根本没有竞争力。

    历史上就有这么一个惨痛的桉例。

    上世纪70年代，普罗布考作为FDA唯一认证的抗氧化药物上市，主要用于治疗动脉粥样硬化导致的冠心病，属于一种抗氧化降脂药。

    但由于同期他汀类药物的兴起，降血脂机制更清晰，药效更明确，治疗效果更好。

    使医学界对抗动脉硬化治疗的焦点转向这类药物，普罗布考迅速失势，销售额大降，在专利到期后，由于利润太低，从而向FDA提出了主动退市。

    这就是一款没有找准定位，发掘自己优势的药物悲剧，作为抗氧化药物，选择治疗冠心病，在与降脂药物的竞争中，败下阵来，沦落到退市的结局。

    卫康可不想这样的悲剧发生在自己的药物身上。

    连号称可用于临床的最强氧化剂都已经在心脏病的治疗上遭遇了滑铁卢，他自然不会头铁，选择硬刚那几个最难的慢性疾病。

    他决定剑走偏锋，从最简单的做起，先上市再说。

    为了达成这一结果，理想的实验目标，应该拥有最重要的指标——死亡率和特定疾病发生率。

    也就是说如果不用药的话，死亡率比较高。

    但是用了药，能极大降低死亡率。

    这样一对比，别说药监局的人了，就是路人也知道哪个药好。

    至于特定疾病发生率就更好理解了。

    主要是指体内自由基水平不同情况下，某特定疾病的发生几率。

    只有满足这两个指标，才能对试验数据进行评估，获得有说服力的数据。

    “决定了，就选择这个病症。”

    卫康终于下定了决心，做出了选择。

    “急性放射病，这个病还没有非常对症的药物，患者死亡率非常高。”

    “这个病的病因很明确，人体短时间内接触大量放射线照射引起的疾病，而放射损伤效应的主要机制就是自由基损伤，只要解决这个问题，患者自然会康复。”

    “各种研究表示，分子的辐射分解是产生自由基的主要原因，自由基不仅在急性放射病的伤害过程中起着重要作用，而且在痊愈后的放射病期内会继续造成组织损伤。”

    “活性氧的连锁反应则会导致生物分子的氧化损伤，引发放射早期效应和纤维化等放射后效应。”

    “因此阻断活性氧的产生，同时清除已产生的活性氧，是防治放射损伤的有效策略。”

    “以氧为底物的SOD是生物体防御氧化损伤的重要酶，也是放射损伤比较理想的防护剂。”

    “SOD在上世纪70年代发现后，人们就发现它能够保护生化系统免受超氧阴离子自由基毒害，并且在大范围的生化系统内都能减少辐射损伤。”

    “我的新药恰恰能够在短时间内增强人体内的SOD（抗氧化酶），可以保护人体组织，使其免受辐射伤害，可以说非常对症了。”

    “只不过，得这个病的人并不多，凑够参加临床三期的人数不容易，得再找一个备选病症。”

    卫康目光在屏幕上缓缓移动，进行着挑选：“留给我的选择不算多。”

    “就这个吧，缺血-再灌注损伤病症。”

    “病情主要有三种，全身循环障碍后恢复血供，某一组织器官缺血后血流恢复，或者某一血管再通后造成再灌注损伤，无论哪种情况都会导致组织过度氧化损伤。”

    “比如心脏骤停后的心脑肺复苏，会造成心肌缺血-再灌注损伤，还有动脉搭桥术，器官移植，断肢再植等等，这些都会造成组织损伤，导致致死性疾病。”

    “其实对组织造成损伤的主要因素，不是缺血本身，而是恢复血液供应后，过量的自由基攻击这部分重新获得血供的组织细胞，从而导致的伤害。”

    “主要原因就是在缺血组织中，清除自由基的抗氧化酶SOD合成能力发生了障碍，只要能增强SOD的合成，就会对这样的损伤有保护作用。”

    “这也是一个非常对症的疾病，很适合这个药的临床。”

    卫康的思维继续发散着，自由基产生的疾病很多，可谓是五花八门，什么病都有。

    虽然满足要求的不算多，但也算是让他大开眼界。

    “除了这两个疾病，抗氧化酶在人体解毒过程中也很重要。”

    “不但辐射能够产生自由基，许多化学药物如抗生素，杀虫剂，麻醉剂，芳香烃类等都可以诱导产生自由基，而抗氧化酶正是在人体的肝脏和肾脏内分解这些毒素。”

    “也许这款新药还有成为解毒药物的潜质，可以治疗一些化学物质对人体造成的毒害。”

    “总之，这款新药潜力无穷，还有很多领域等待我去挖掘。”

    解决了临床方案设计问题，卫康的心情顿时舒畅了起来。

    很快吩咐下去，正式推进抗氧化酶促进剂的临床三期试验。

    同时，这款药物的优良效果，也让他有了一个新的想法。

    那就是等新药正式上市后，服药人数增多，在更大的人口样本上，证明了自身的安全性和有效性。

    他就会对这款药物进行改良，降低药效和剂量，大幅度提高安全性，将其打造成一款长期的预防性抗衰老药物。

    作为青春版，进行更进一步的基础性临床研究。

    到时候，就不是让病人来参加临床了，而是会招募大量的中老年人，验证的适应症也变成了抗衰老。

    普通人超过30岁，衰老的步伐就无法阻挡。

    年纪一大，体内抗氧化酶的合成就会逐渐下降，自由基含量与日俱增，而外源性富含SOD的食物吃进肚子，效果实在有限，自己又无法补充产能，这换谁能不着急。

    而有这样一款预防性抗衰老药物，能够促进SOD的合成，提高对自由基的清除能力，使人体始终保持在健康的水平，自然就能延缓机体的衰老。

    之所以现在不做这方面的临床研究，因为这种预防性的临床试验，属于基础性研究的一种。

    往往需要5-10年时间，才能得出一个确切的结论，而这还不一定是积极的正面结果，很可能花费了5年，得出一个否定的结论。

    研究人员在这期间，要对志愿者进行持久的随访，参与人数也高达数万人。

    这种耗时日久，花费巨大的抗衰老基础性临床研究，三清不是不能做，但要在药物证明了有效性，正式上市以后才做，否则就是竹篮打水一场空。

    卫康想到这里，不由紧握双拳，心中油然而生一股豪情万丈。

    “抗衰老药物的基础性临床研究，我来了。”

    “人类的健康，就交给三清吧。”骑猪去挖坑的我能提取副作用